Lược dịch từ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10594701/#. Nguyễn Thành Trí.
-----------
Các tác giả :YaoxiaJia , XingLi , Xiangqi Meng , Jinjie Lei , Yangmiao Xia , và Lingying Yu
Trường Cao đẳng Dược, Đại học Y học Cổ truyền Thành Đô Trung Quốc.
Bệnh viện Y học Trung Quốc Jianyang, Thành Đô, Trung Quốc.
Phòng thí nghiệm trọng điểm quốc gia về tài nguyên y học Tây Nam Trung Quốc.
------------
Ung thư là một căn bệnh ác tính luôn hành hạ con người, nhưng hiệu quả điều trị của các loại thuốc chống ung thư thường được sử dụng trong thực hành lâm sàng là không lý tưởng do khả năng dung nạp thuốc và phản ứng bất lợi mạnh đối với bệnh nhân. Vì vậy, việc tìm kiếm các loại thuốc chống ung thư hiệu quả và ít độc hại là điều cấp thiết. Nhiều công trình nghiên cứu đã chỉ ra rằng các sản phẩm tự nhiên trong thảo dược Trung Quốc có tiềm năng chống ung thư rất lớn, chẳng hạn như 6-shogaol, một thành phần monome thu được từ gừng thảo dược Trung Quốc, đã được nhiều nghiên cứu in vitro hoặc vivo xác nhận là một chất chống ung thư tuyệt vời. Ngoài ra, đáng chú ý nhất là 6-shogaol có tính chọn lọc khác nhau đối với tế bào bình thường và tế bào ung thư trong quá trình điều trị, điều này khiến nó có giá trị cho nghiên cứu sâu hơn và phát triển lâm sàng. Do đó, tổng quan này tập trung vào các thuộc tính chống ung thư, cơ chế và quy định về các đường truyền tín hiệu liên quan của 6-shogaol. Ngoài ra, sức mạnh tổng hợp của nó với các loại thuốc chống ung thư thường được sử dụng, hệ thống phân phối thuốc tiềm năng và triển vọng nghiên cứu trong tương lai cũng được thảo luận. Đây là đánh giá đầu tiên tóm tắt toàn diện cơ chế chống ung thư của 6-shogaol, hy vọng cung cấp cơ sở lý thuyết và ý nghĩa hướng dẫn cho nghiên cứu chống ung thư và phát triển lâm sàng của 6-shogaol trong tương lai.
Ung thư là nguyên nhân chính gây tử vong ở con người và là một trong những trở ngại khó khăn nhất mà mọi quốc gia trên thế giới phải vượt qua để tăng tuổi thọ cho người dân. Vì vậy, y học cổ truyền ngày càng nhận được sự quan tâm của mọi người. Gừng (Zingiber officinale Roscoe) là thân rễ của cây thuộc họ gừng và là loại thảo dược phổ biến nhất trong y học cổ truyền. Do có vị thơm và hăng nên nó thường được dùng làm gia vị và gia vị trong nhiều loại thực phẩm và đồ uống. Nó là một thành phần quan trọng của các hệ thống y học dân gian khác nhau trên khắp thế giới, được sử dụng để điều trị các bệnh khác nhau, chẳng hạn như cảm lạnh, nhức đầu, buồn nôn, bệnh dạ dày, tiêu chảy, viêm và thấp khớp, hoặc làm thuốc chống gió, chống đầy hơi, và chất tiêu hóa. Ngoài ra, gừng còn được sử dụng như một liệu pháp bổ sung thực vật, cho thấy tác dụng chống viêm, chống oxy hóa và chống ung thư, cũng như buồn nôn và nôn do hóa trị ung thư vú. Gừng đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị ung thư và ở Singapore, thân rễ gừng nấu chín được sử dụng như một phương pháp ngăn ngừa ung thư. Người Palestine sử dụng dịch truyền từ thân rễ để chống lại bệnh ung thư vú. Hỗn hợp được chế biến từ củ gừng, nghệ và mật ong như một phương pháp điều trị ung thư nói chung thường được sử dụng . Một công thức khác được người Palestine sử dụng để kiểm soát bệnh ung thư dạ dày và gan là sử dụng 100 g thân rễ khô xay nhuyễn đun sôi trong nước và uống hai lần mỗi ngày sau bữa ăn. Giá trị dinh dưỡng, sức khoẻ và chức năng chữa bệnh của gừng chủ yếu xuất phát từ các thành phần hoạt tính sinh học của nó, đặc biệt là thành phần gingerol cay nồng và shogaols sản phẩm khử nước của nó. Nghiên cứu đã phát hiện ra rằng shogaol có hoạt tính sinh học mạnh hơn gingerol, đặc biệt là 6-shogaol .
6-shogaol được hình thành bằng cách khử nước 6-gingerol từ củ gừng ( Zingiber officinale Rosc ) với các hoạt động sinh học chống ung thư, chống viêm và chống oxy hóa . Người ta đã phát hiện ra rằng 6-shogaol có lợi thế hơn 6-gingerol về tác dụng chống ung thư, chống oxy hóa và chống viêm, điều này có thể là do cấu trúc hóa học của 6-shogaol, chứa nhóm carbonyl không bão hòa α,β. 6-shogaol đã được sử dụng trong nhiều loại bệnh, bao gồm cả ung thư. Hiệu quả chống ung thư của 6-shogaol đã được xác nhận và công nhận ở nhiều mô hình ung thư, chẳng hạn như vú , cổ tử cung , đại tràng , gan , thận , miệng , và ung thư tuyến tiền liệt .
A.Lịch sử khám phá.
Hợp chất cay nồng 6-shogaol được Nomura xác định và mô tả lần đầu tiên vào năm 1918 . Năm 1928, Nomura và Iwamoto đã chứng minh sự tồn tại của các nhóm hydroxyl trong hợp chất phenolic của gừng thông qua phương pháp Zerevitinov. Năm 1929, Nomura, Iwamoto và Murakami đã xác nhận cấu trúc liên hợp của hệ carbonyl không bão hòa 6-shogaol. Sau đó, Nomura và Tsurumi đã đề xuất công thức cấu trúc “4-hydroxy-3-methoxyphenylethyl n-heptenyl ketone” cho shogaol và lần đầu tiên tổng hợp được hợp chất này .
B.Tổng hợp hóa học.
6-shogaol được điều chế bằng cách khử nước 6-gingerol trong điều kiện axit hoặc xúc tác nhiệt, vì các nhóm chức β-hydroxyl xeton dễ dàng được hình thành trong quá trình gia nhiệt α, β-xeton không bão hòa . HCL hoặc axit p-toluenesulfonic thường được sử dụng làm chất xúc tác axit, tuy nhiên, những thuốc thử này có thể dẫn đến ô nhiễm môi trường, do đó, các phương pháp thuận tiện và thân thiện với môi trường sau đây để điều chế tổng hợp 6-shogaol đã được nghiên cứu, chẳng hạn như xử lý hơi , xử lý vi sóng và khử nước xúc tác bằng siêu âm của chất lỏng ion có tính axit . Trong số đó, xúc tác chất lỏng ion axit có sự hỗ trợ của siêu âm có ưu điểm là tiện lợi, bảo vệ môi trường và hiệu quả cao, hiệu suất 6-shogaol trong phương pháp này có thể đạt tới 97,16%. Trong phương pháp này, chất lỏng ion 1-butyl-3-methylimidazolium hydrosulfate ([Bmin]HSO 4 ) được sử dụng làm chất xúc tác, ổn định và không độc hại. Điều kiện tối ưu là tỷ lệ khối lượng của [Bmim]HSO 4 và dầu gừng là 2,5:10, công suất siêu âm 300 W, nhiệt độ phản ứng 80 °C và thời gian phản ứng là 30 phút .
C.Trao đổi chất trong cơ thể.
Khi dùng bằng đường uống, 6-gingerol trải qua quá trình chuyển hóa bước đầu ở đường tiêu hóa và gan, chỉ có một lượng nhỏ 6-shogaol đi vào máu ở dạng tự do . Con đường axit mercapturic là con đường trao đổi chất chính của 6-shogaol . Cho đến nay, ít nhất 28 chất chuyển hóa của 6-shogaol đã được xác định từ phân chuột và nước tiểu . Trong đường tiêu hóa, 6-shogaol được chuyển đổi dưới tác động của hệ vi sinh vật đường ruột thành hai chất chuyển hóa chính là 1-(4′-hydroxy-3′-methoxyphenyl)-decan-3-ol (M9) và 1-(4′ -hydroxy-3′-methoxyphenyl)-decan-3-one (M11) . Ở gan động vật, chất chuyển hóa của 6-shogaol chủ yếu chứa hai chất chuyển hóa oxy hóa (1E,4E)-1-(4′-hydroxy-3′-methoxyphenyl)-deca-1,4-dien-3-one (6-dehydroshogaol ) và (E)-1-(4′-hydroxy -3′-methoxyphenyl)-dec-1-en-3-one (6-dehydroparadol) cũng như ba chất chuyển hóa khử, 1-(4′-hydroxy-3 ′-metoxyphenyl)-decan-3-one (6-paradol), 1-(4′- hydroxy-3′-metoxy)-decan-3-ol (M9) và 1-(4′-hydroxy-3′- methoxyphenyl)-deca-4-ene-3-ol (M6) . Ngoài ra, các mô đích (chẳng hạn như tế bào ung thư) cũng là nơi quan trọng cho quá trình biến đổi sinh học của 6-shogaol. Sau khi ủ với tế bào ung thư ruột kết HCT-116 ở người trong 24 giờ, các chất chuyển hóa chính được tạo ra là M6, M9, 6-paramol và 5-glutathiol-6-shogaol (M13). Trong tế bào ung thư ruột kết HT-29 ở người, tế bào ung thư phổi H-1299 ở người và tế bào ung thư phổi ở chuột CL-13, M9 và M13 là các chất chuyển hóa chính . Điều đáng chú ý là một số chất chuyển hóa có hoạt tính sinh học mạnh hơn 6-shogaol .
D.Đặc tính chống ung thư của 6-shogaol.
1.Tính đặc hiệu về độc tính của 6-Shogaol.
Nhiều nghiên cứu in vitro và in vivo đã xác nhận rằng 6-shogaol không có hoặc có ít tác dụng độc hại đối với các tế bào/mô bình thường, trong khi liều lượng của nó có thể tiêu diệt đáng kể các tế bào ung thư. Trong các tế bào ung thư vú, 6-shogaol tiêu diệt hiệu quả các tế bào gốc ung thư vú, bao gồm cả tế bào đơn lớp và tế bào hình cầu, với liều lượng không độc đối với các tế bào không ung thư . Trong các dòng tế bào liposarcoma( trong ung thư mô lien kết), 6-shogaol có thể ức chế đáng kể sự phát triển của tế bào SW872 và 93T449 mà không ảnh hưởng đến sự phát triển của tế bào mỡ 3T3-L1 bình thường . Trong mô hình ung thư đại trực tràng, 6-shogaol ở nồng độ 80 μM cho thấy độc tính cao đối với tế bào ung thư ruột kết SW480 và SW620 ở người lần lượt là 95 và 90%, trong khi khả năng sống sót của nguyên bào sợi bình thường WI38 chỉ giảm 17% . Trong các mô hình bệnh bạch cầu cấp tính, 10 và 20 μM 6-shogaol gây ra apoptosis đáng kể ở các bạch cầu đơn nhân bạch cầu nguyên phát trong khi không có hoặc hầu như không có tác dụng đối với quá trình apoptosis của bạch cầu đơn nhân tủy xương bình thường. Ngoài ra, các nhà điều tra đã tiến hành nghiên cứu in vivo trên chuột trên cơ sở này. Kết quả nghiên cứu in vivo chỉ ra rằng 6-shogaol ức chế đáng kể sự phát triển của khối u trong mô hình xenograft U937 (u lympho mô bào ở người) mà không gây ra tác dụng phụ ở chuột . Kết luận tương tự cũng được đưa ra ở chuột mô hình xenograft ung thư gan, trong đó 6-shogaol có thể can thiệp đáng kể vào sự phát triển của khối u xenograft mà không có tác dụng phụ và độc hại khác ở chuột .
Trong bệnh ung thư tuyến tiền liệt, 6-shogaol có thể làm giảm đáng kể thể tích và trọng lượng của khối u ở liều 100 mg/kg ở chuột, tuy nhiên, chuột được điều trị bằng 6-shogaol không gây ra những thay đổi đáng kể khác, chẳng hạn như trọng lượng cơ thể hoặc lượng thức ăn tiêu thụ hàng ngày so với chuột đối chứng. Hơn nữa, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng các mô bình thường không có dấu hiệu bất thường khi thực hiện nghiên cứu khám nghiệm tử thi trên chuột được điều trị bằng 6-shogaol . Người ta cho rằng tính chọn lọc tác dụng của 6-shogaol trên các dòng tế bào khối u và bình thường có thể liên quan đến việc tăng sản xuất ROS (nhặt gốc tự do) do 6-shogaol gây ra, nhưng cho đến nay vẫn chưa rõ lý do cụ thể . Dựa trên các nghiên cứu in vitro và in vivo, 6-shogaol không chỉ có tác dụng chống ung thư tốt mà còn có độ nhạy khác nhau đối với tế bào ung thư và không ung thư. Đặc tính chống ung thư này khiến cho việc nghiên cứu chuyên sâu trở nên có giá trị.
2.Hoạt động chống ung thư trong ống nghiệm.
Nhiều nghiên cứu thực nghiệm đã xác nhận rằng 6-shogaol thể hiện hoạt động chống tăng sinh mạnh mẽ chống lại các loại khối u khác nhau, bao gồm ung thư vú, gan, cổ tử cung, miệng, đại tràng và thận. Nồng độ của 6-shogaol nói chung trong các nghiên cứu chống ung thư trong ống nghiệm nằm trong khoảng từ 0 đến 240 μM. Trong phạm vi nồng độ này, hiệu lực của 6-shogaol trong việc ức chế sự phát triển của tế bào ung thư có mối tương quan thuận với liều lượng và thời gian dùng thuốc, trong khi không ảnh hưởng đến các tế bào bình thường. Đáng chú ý, trong mô hình ung thư vú, tế bào T47D cho thấy độ nhạy cao với 6-shogaol (IC 50 = 0,5 ± 0,1), cho thấy độc tính tế bào tương đương với tác nhân hóa trị liệu cisplatin (IC 50 = 0,7 ± 0,2 μM) . Ngoài ra, 6-shogaol được phát hiện có hoạt tính ức chế cao chống lại các tế bào hình cầu ung thư vú, đặc biệt là chống lại các tế bào hình cầu MDA-MB-231, thông qua các nghiên cứu so sánh về hiệu quả chống ung thư với paclitaxel, một loại thuốc thường được sử dụng trong bệnh ung thư vú, trong khi paclitaxel, mặc dù cho thấy hoạt động mạnh mẽ ở các lớp đơn, không thể hiện hoạt động chống lại các nhân vật chính ngay cả ở nồng độ cao hơn 10.000 lần so với 6-shogaol . Điều này chỉ ra rằng 6-shogaol có tiềm năng trị liệu tuyệt vời trong điều trị ung thư vú.
3.Hoạt động chống ung thư “in vivo” (trên động vật).
6-shogaol cho thấy tiềm năng lớn về hoạt động chống ung thư “in vitro” (trong ống nghiệm) và bước tiếp theo là xác định xem liệu kết quả chống ung thư trong ống nghiệm có thể được nhân rộng trong cơ thể ở nhiều loại ung thư hay không. Do cơ thể con người là một sinh vật đa bào phức tạp, kết quả in vitro chỉ có thể đóng vai trò là chỉ số về hoạt động chống ung thư của 6-shogaol và chỉ với xác nhận “in vivo” mới có thể xác nhận hiệu quả chống ung thư của nó. Kim và cộng sự đã thử nghiệm tác dụng của 6-shogaol đối với tế bào ung thư phổi NCI-H1650 bằng mô hình chuột. Trong nghiên cứu này, thể tích khối u trung bình của nhóm điều trị bằng chất mang là 393,4 mm 3 , trong khi thể tích khối u trung bình của chuột được điều trị bằng 6-shogaol với liều 10 và 40 mg/kg lần lượt là 274,7 và 140,8 mm 3 . Và người ta nhận thấy 6-shogaol không gây ra bất kỳ sự thay đổi nào về trọng lượng cơ thể sau khi điều trị cho chuột bị khối u, chứng tỏ 6-shogaol không chỉ có tác dụng chống ung thư tốt mà còn không gây ra tác dụng phụ độc hại trên chuột. Ở chuột đực FVB/N được tiêm dưới da tế bào HMVP2 ung thư tuyến tiền liệt, tế bào ung thư được nuôi cấy ở chuột trong 2 tuần và sau đó được điều trị bằng 6-shogaol với liều 100 mg/kg, giúp giảm 48% trọng lượng khối u , trọng lượng khối u giảm đáng kể về mặt thống kê sau khi điều trị bằng 6-shogaol khi so sánh với nhóm đối chứng . Tế bào khối u đại tràng ở người được cấy vào tuyến ức chuột cái. Ngày đầu tiên và ngày tiếp theo sau khi cấy ghép tế bào ung thư, một liều 15 mg/kg 6-shogaol được tiêm vào màng bụng để can thiệp. Sau 30 ngày điều trị, tuy khối u chưa được loại bỏ hoàn toàn nhưng đã ức chế đáng kể sự phát triển của tế bào khối u . 6-shogaol đã cho thấy hoạt động chống ung thư hiệu quả ở các mô hình khối u động vật khác nhau, nhưng liều lượng, đường dùng và cơ chế tác dụng là khác nhau khi điều trị các loại khối u khác nhau.
4.Cơ chế điều trị của 6-shogaol đối với bệnh ung thư.
Cơ chế chống khối u của 6-shogaol có liên quan đến nhiều quá trình sinh hóa, bao gồm apoptosis, autophagy, ngừng chu kỳ tế bào, EMT/di cư/xâm lấn/di căn và hình thành mạch .
i)Gây ra apoptosis tế bào ung thư.
Apoptosis, autophagy và hoại tử là ba con đường chính gây chết tế bào, trong đó apoptosis được coi là nguyên nhân quan trọng nhất gây tử vong trong tất cả các dòng tế bào. Sự ngưng tụ chất nhiễm sắc, phồng rộp màng, đứt gãy DNA và phân cắt protein sửa chữa DNA PARP là những đặc điểm chính của apoptosis. Apoptosis tế bào là một quá trình chết tế bào được điều chỉnh chặt chẽ, thường được điều hòa bởi các yếu tố nội sinh và ngoại sinh . Lý do chính khiến các tế bào ung thư tiếp tục sinh sôi nảy nở được cho là khả năng thoát khỏi cái chết của tế bào theo chương trình. Do đó, gây ra apoptosis đã trở thành một chiến lược chính để điều trị ung thư .
Thông qua bản tóm tắt toàn diện về nghiên cứu chống ung thư về 6-shogaol, người ta thấy rằng 6-shogaol là chất gây ra apoptosis mạnh ở nhiều tế bào ung thư. 6-shogaol thúc đẩy quá trình apoptosis bằng cách điều chỉnh các đường dẫn tín hiệu liên quan và biểu hiện protein. Bệnh bạch cầu lympho cấp tính Các tế bào Nalm-6 gây ra apoptosis lớn sau khi can thiệp 6-shogaol và điều hòa lại p53 được phát hiện là trung gian cho sự khởi phát của apoptosis . Trong mô hình ung thư biểu mô tế bào vảy miệng, 6-shogaol gây ra apoptosis tế bào ung thư bằng cách ức chế đường truyền tín hiệu PI3K/AKT/mTOR . Trong mô hình ung thư biểu mô tế bào gan, 6-shogaol gây ra apoptosis bằng cách ức chế con đường AKT/mTOR/MRP1, do đó biểu hiện hiện tượng apoptotic như hạt nhân nhỏ hơn, ngưng tụ chất nhiễm sắc xung quanh màng nhân và vỡ nhân . Trong các tế bào ung thư tuyến tụy, 6-shogaol đã được xác nhận là có tác dụng gây ra apoptosis bằng cách ức chế NF kB và các gen mục tiêu xuôi dòng của nó . Phát hiện này cũng được khẳng định trong nghiên cứu của Tan và cộng sự. Ngoài ra, họ cũng phát hiện ra rằng 6-shogaol có thể tạo ra sự kích hoạt PPAR γ để ức chế quá trình apoptosis qua trung gian tín hiệu NF kB . Ngoài ra, việc ức chế kích hoạt STAT3 bằng 6-shogaol cũng là cách chính để thúc đẩy quá trình apoptosis . Ngoài việc ức chế trực tiếp hoặc gián tiếp mức độ phosphoryl hóa của protein STAT3, 6-shogaol cũng có thể ức chế khả năng dịch mã của nó . Ngoài ra, người ta cũng phát hiện ra rằng 6-shogaol thúc đẩy quá trình apoptosis trong tế bào ung thư bằng cách làm trung gian căng thẳng của mạng lưới nội chất (ER) và sự biểu hiện quá mức của các loại oxy phản ứng (ROS). Hai con đường này dường như là con đường chính của 6-shogaol để thúc đẩy quá trình apoptosis .
ii)Gây ra căng thẳng ER để thúc đẩy quá trình apoptosis.
Căng thẳng ER là kết quả của rối loạn chức năng mạng lưới nội chất dẫn đến sự tích tụ lớn các protein chưa được mở ra. Rối loạn chức năng của mạng lưới nội chất trong việc duy trì cân bằng nội môi tế bào đã được báo cáo là có liên quan đến môi trường vi mô khối u thiếu oxy và giảm dinh dưỡng. Căng thẳng ER là một con đường truyền tín hiệu được gọi là “phản ứng protein chưa được gấp nếp” (UPR), được điều chỉnh bởi ba cảm biến: kinase liên kết với lưới nội chất giống PKR (PERK), kích hoạt yếu tố phiên mã 6 (ATF6) và enzyme yêu cầu inositol -1 (IRE1) . Điều đáng chú ý là căng thẳng ER kéo dài làm trung gian cho quá trình apoptosis thông qua ATF6, PERK và IRE1. Do đó, việc nhắm mục tiêu thúc đẩy quá trình apoptosis do căng thẳng ER gây ra trong tế bào ung thư đã trở thành một chiến lược chống ung thư khả thi . Trong ung thư biểu mô tế bào gan, 6-shogaol kích hoạt phản ứng căng thẳng của lưới nội chất thông qua việc ức chế đường truyền tín hiệu PERK/eIf2α do đó gây ra apoptosis trong tế bào SMMC-7721. Theo các nghiên cứu thực nghiệm, 6-shogaol được phát hiện có khả năng gây ra apoptosis bằng cách điều chỉnh cảm biến phản ứng protein chưa được mở (UPR) PERK và mục tiêu hạ nguồn của nó là eIF2α, trong khi không nhạy cảm với hai cảm biến còn lại là ATF6 và IRE1 . Trong mô hình ung thư biểu mô tế bào gan, các tế bào ung thư tiếp xúc với 6-shogaol cho thấy sự gia tăng phụ thuộc vào thời gian của các protein liên quan đến stress ER, bao gồm GRP-78/Bip và GRP-94, đồng thời biểu hiện của phospho-PERK và phospho-eIF2α cho thấy một tăng sau đó giảm, cho thấy 6-shogaol làm trung gian cho sự khởi đầu của căng thẳng ER. Tuy nhiên, người ta phát hiện ra rằng việc điều hòa lại các kinase liên quan đến ER này không dẫn đến hiện tượng apoptosis đáng kể của các tế bào ung thư biểu mô tế bào gan, mà việc ức chế phosphoryl hóa eIF2α do điều trị bằng 6-shogaol kéo dài có liên quan đến sự gia tăng apoptosis. Quá trình phosphoryl hóa eLF2α trải qua quá trình chuyển đổi vai trò từ trạng thái bảo vệ tế bào sang trạng thái hỗ trợ apoptotic khi tiếp tục điều trị bằng 6-shogaol. Ngoài ra, 6-shogaol điều chỉnh tăng đáng kể sự biểu hiện của CHOP, một tác nhân gây ra apoptosis và trực tiếp làm trung gian cho apoptosis . Những phát hiện nhất quán cũng được Wu và cộng sự thu được trong nghiên cứu của họ về cùng một mô hình khối u. Hơn nữa, họ đề xuất rằng căng thẳng ER do 6-shogaol gây ra có liên quan đến quá trình tự thực bào và quá trình tự thực bào gây ra sẽ gây ra tác dụng độc hại lên tế bào ung thư . Trong tế bào u mỡ SW872 ở người, 6-shogaol không chỉ gây ra sự điều hòa lên của GRP-78, eIF-2α và CHOP mà còn làm tăng biểu hiện của ATF-4 . Ngoài ra, trong tài liệu đã báo cáo rằng 6-shogaol liên kết với tiểu đơn vị giống chymotrypsin và ức chế hoạt động proteasome, do đó gây ra căng thẳng cho mạng lưới nội chất thông qua sự tích tụ các protein đa lượng để thúc đẩy quá trình apoptosis trong tế bào ung thư .
iii)Gây ra sự biểu hiện quá mức của ROS để thúc đẩy quá trình apoptosis.
Theo khảo sát tài liệu, ROS(gốc tự do), được biểu hiện cao trong các tế bào khối u, có thể phá hủy axit deoxyribonucleic (DNA), protein và lipid, cuối cùng dẫn đến apoptosis . Dựa trên hướng đi này, việc tìm ra phương pháp hiệu quả có thể làm tăng nồng độ ROS trong tế bào ung thư mà không ảnh hưởng đến tế bào bình thường là phương pháp chống ung thư đầy hứa hẹn.
Đáng khích lệ là một số nghiên cứu đã phát hiện ra rằng 6-shogaol dường như có tiềm năng điều trị này. Trong mô hình tế bào sarcoma sợi (HT1080), việc sử dụng 6-shogaol ở nồng độ 30–70 uM được phát hiện là ức chế đáng kể khả năng sống sót của tế bào ung thư, trong khi sự gia tăng ROS trong tế bào HT1080 được quan sát theo cách phụ thuộc vào liều, với tăng rõ rệt hơn ở nồng độ 50 μM . Tuy nhiên, điều đáng hài lòng nhất là các nguyên bào sợi không gây ung thư không biểu hiện sự thay đổi này sau khi điều trị bằng 6-shogaol. Ngoài ra, khi các tế bào ung thư được điều trị bằng 5 mM NAC (N-acetylcystein) kết hợp với 6-shogaol, NAC đã đảo ngược một phần sự thay đổi này và cũng làm giảm độc lực đối với các tế bào ung thư. Điều này cho thấy cái chết của tế bào ung thư do 6-shogaol gây ra có liên quan đến sự gia tăng ROS . Phát hiện đáng khích lệ này đã được lặp lại trong một nghiên cứu về 6-shogaol trong bệnh bạch cầu cấp tính. Nhóm đã kiểm tra nồng độ ROS trong các tế bào Nalm-6 khi được xử lý bằng 6-shogaol và nhận thấy rằng biểu hiện ROS ở các tế bào được xử lý 6-shogaol cao hơn nhiều so với các tế bào đối chứng khác và nhận thấy rằng việc bổ sung chất quét ROS NAC đã đảo ngược hiệu quả điều trị của 6-shogaol. Ngoài ra, thông qua các nghiên cứu sâu hơn, 6-shogaol gây tổn hại DNA bằng cách làm trung gian sự biểu hiện quá mức của ROS trong các tế bào bạch cầu, dẫn đến kích hoạt đường truyền tín hiệu p53 để nâng cao biểu hiện của gen proapoptotic và các gen tham gia bắt giữ chu kỳ tế bào, như PUMA và p21. Ngoài ra, biểu hiện cao của ROS trong tế bào ung thư cũng có thể gây ra apoptosis bằng cách ức chế tổng hợp axit béo (FASN) . Là một chất chống oxy hóa, 6-shogaol làm tăng sản xuất ROS trong tế bào ung thư biểu mô thanh quản ở người (Hep-2), dẫn đến mất tiềm năng protein màng ty thể và do đó làm giảm tỷ lệ Bcl-2/Bax. Yếu tố tiền apoptotic tăng lên Bax làm trung gian giải phóng cytochrome-c từ ty thể, dẫn đến kích hoạt caspase-9 và caspase-3 để gây ra apoptosis trong tế bào Hep-2 . Ngoài ra, một cơ chế mới của quá trình apoptosis kích hoạt ROS qua trung gian 6-shogaol đã được xác định trong mô hình tế bào ung thư thận (Caki), 6-shogaol thúc đẩy quá trình apoptosis do TRAIL gây ra một cách nhạy cảm hơn bằng cách tăng sản xuất ROS, làm trung gian giải phóng cytochrom C và giảm c -Biểu thức FLIP(L) . Trong một báo cáo gần đây về tế bào ung thư cổ tử cung, biểu hiện cao của ROS qua trung gian 6-shogaol có thể ức chế đường truyền tín hiệu PI3K/Akt/mTOR, do đó cho thấy hoạt động chống tăng trưởng khối u . Yi và cộng sự đề xuất rằng ROS là chất gây ra bệnh tự thực và 6-shogaol gây ra bệnh tự thực trong tế bào ung thư bằng cách gây ra biểu hiện cao của ROS trong tế bào ung thư .
iv)Điều chỉnh việc bắt giữ chu kỳ tăng trưởng.
Sự bất thường của cơ chế điều hòa chu kỳ tế bào là đặc điểm chung của tất cả các loại ung thư. Tuyên bố cho rằng ung thư là một căn bệnh của chu kỳ tế bào ngày càng được công nhận, vì các tế bào tiếp tục phân chia một cách mất trật tự, góp phần vào sự phát triển và tiến triển nhanh chóng của các khối u . Một chu trình tế bào hoàn chỉnh bao gồm bốn giai đoạn: tiền tổng hợp DNA (G1), giai đoạn tổng hợp DNA (S), tổng hợp DNA muộn (G2) và nguyên phân (M). Kích hoạt bất thường các cyclin như một động lực cho sự hình thành khối u . Do đó, việc điều chỉnh mục tiêu ngăn chặn chu kỳ tế bào là một mục tiêu chống ung thư tiềm năng . Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu thực nghiệm đã chỉ ra rằng 6-shogaol có thể gây ra sự bắt giữ pha G2/M của các tế bào khối u bằng cách điều chỉnh các con đường truyền tín hiệu khác nhau, gây ra cái chết của tế bào.
Trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC), liều 6-shogaol ngăn chặn sự tiến triển của pha G2/M trong tế bào NCI-H226 vảy . Trong các tế bào ung thư ruột kết HCT116 và tế bào SH-SY5Y của u nguyên bào thần kinh, 6-shogaol gây ra sự bắt giữ pha G2/M thông qua sự suy giảm các protein điểm kiểm tra lắp ráp trục chính và cyclin, bao gồm mdc20, mad2 và Survivin. Các protein điểm kiểm tra đóng vai trò là cơ quan điều chỉnh trung tâm của quá trình phát triển chu kỳ tế bào, theo dõi tất cả các khiếm khuyết trong tế bào từ chu kỳ tế bào này sang chu kỳ tế bào tiếp theo. Một số nghiên cứu đã phát hiện ra rằng sau 24 giờ xử lý tế bào HCT116 bằng 6-shogaol, người ta đã quan sát thấy sự điều hòa giảm đáng kể của các protein điểm kiểm tra trong chu kỳ tế bào, bao gồm các dạng phosphoryl hóa của e-cdk1, e-cyclinB1 và e-cdc25C, cũng như cdk1. và cdc25C, trong đó cdk1/cyclinB là điểm kiểm tra chính để quần thể tế bào pha G2 bước vào pha M. Điều này cho thấy rằng 6-shogaol gây ra sự bắt giữ pha C2/M trong tế bào ung thư bằng cách giảm biểu hiện protein điểm kiểm tra. Ngoài ra, những bất thường về phân bào do 6-shogaol gây ra cũng có thể liên quan chặt chẽ đến việc nhắm mục tiêu trực tiếp của 6-shogaol vào tubulin. Bawadood và cộng sự cũng gợi ý rằng 6-shogaol có thể gây ra sự bắt giữ G2/M bằng cách can thiệp vào cấu trúc vi ống của tế bào . Các vi ống là thành phần không thể thiếu của tế bào và tham gia vào quá trình hình thành khung tế bào, từ đó thực hiện nhiều chức năng của tế bào, bao gồm cả quá trình nguyên phân. 6-shogaol tương tác với nhóm SH của dư lượng cysteine trong protein vi ống, do đó liên kết với protein vi ống, gây tổn thương vi ống, dẫn đến ngăn chặn pha G2/M của tế bào ung thư . Trong một nghiên cứu khác về bệnh ung thư ruột kết HCT-116, 6-shogaol được phát hiện là nguyên nhân gây ngừng tăng trưởng ở pha G2/M bằng cách làm trung gian sự điều hòa của p53, p21 và GADD45α cũng như sự điều hòa giảm của cdc2 và cdc25a. Đáng chú ý, con đường p53/p21 được cho là con đường chính làm ngừng chu kỳ tế bào G2/M do 6-shogaol gây ra .
v)Gây ra quá trình tự thực bào của tế bào ung thư.
Autophagy là quá trình tự tiêu hóa tế bào qua trung gian lysosome, đây là một quá trình tự thoái hóa sinh lý bình thường được bảo tồn về mặt tiến hóa và cũng là một cơ chế kiểm soát chất lượng tế bào . Autophagy giống như một con dao hai lưỡi. Trong bệnh ung thư, nó đóng vai trò kép là thúc đẩy hoặc ức chế các loại khối u khác nhau cũng như các giai đoạn và bối cảnh phát triển khối u khác nhau. Autophagy đã trở thành mục tiêu hiệu quả trong điều trị ung thư vì khả năng điều chỉnh sự chết của tế bào . Theo các nghiên cứu tài liệu, 6-shogaol gây chết tế bào bằng cách nhắm vào quá trình tự thực bào (cả cảm ứng tự thực và ức chế tự thực), nhưng chủ yếu bằng cách gây ra quá trình tự thực.
Trong mô hình ung thư vú, 6-shogaol làm giảm đáng kể sự biểu hiện của các gen liên quan đến quá trình tự thực bào beclin-I và LC3-II trong tế bào ung thư vú và sự hình thành các autophagosome trong tế bào khối u bị ức chế do đó gây chết tế bào. Điều này cho thấy rằng 6-shogaol có thể buộc các tế bào này chết bằng cách ức chế quá trình tự thực bào . Tuy nhiên, trong cùng một mô hình ung thư vú, Ray Anas và cộng sự đi đến kết luận ngược lại với điều trên. Nghiên cứu này cho thấy rằng 6-shogaol đã kích hoạt quá trình tiêu diệt các tế bào ung thư vú bằng cách gây ra quá trình tự thực bào và quá trình tự thực bào đó là một phương thức chủ yếu gây chết tế bào qua trung gian 6-shogaol. Điều trị tế bào MCF-7 ung thư vú bằng 6-shogaol trong 48 giờ đã tạo ra một số lượng lớn các túi tế bào chất và gây ra sự biến đổi lipid từ LC3-I thành LC3-II, cho thấy hiện tượng tự thực đã xảy ra. Ngoài ra, điều trị tế bào MCF-7 bằng 6-shogaol (1–9 uM) kết hợp với chất ức chế quá trình tự thực chloroquine (5 uM) làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong của tế bào ung thư so với chỉ dùng 6-shogaol, càng khẳng định thêm rằng quá trình tự thực bào do shogaol gây ra là một trong những cơ chế chính dẫn đến chết tế bào khối u . Trong mô hình ung thư phổi không phải tế bào nhỏ ở người, 6-shogaol gây ra bệnh tự thực ở tế bào A549 thông qua việc ức chế con đường Akt/mTOR dẫn đến chống tăng sinh. Trong giai đoạn đầu của quá trình autophagy, biểu hiện mTOR bị ức chế, dẫn đến sự hình thành các túi màng. Màng này bao bọc một số bào quan hoặc protein khối u, hình thành các autophagosome, sau đó kết hợp với lysosome để tạo thành autophagosome, do đó làm suy giảm các bào quan được bao bọc và protein khối u này. Theo nghiên cứu, sự ức chế 6-shogaol của đường truyền tín hiệu AKT có liên quan đến việc giảm quá trình phosphoryl hóa các mục tiêu hạ nguồn GSK-3β và FKHR . Trong ung thư tuyến tụy, ung thư gan, ung thư cổ tử cung và ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng, 6-shogaol cũng cho thấy hoạt động chống tăng sinh khối u bằng cách gây ra bệnh tự thực. Trong nghiên cứu về khả năng chống tăng sinh ung thư tuyến tụy của 6-shogaol, người ta phát hiện ra rằng 6-shogaol làm tăng tỷ lệ LC3-II/LC3-I của tế bào Panc-1 ung thư tuyến tụy ở người theo cách phụ thuộc vào thời gian và liều lượng. chỉ ra rằng tác dụng chống tăng sinh của 6-shogaol có liên quan đến việc gây ra bệnh tự kỷ. Trong mô hình khối u này, 6-shogaol kích hoạt AMPK, một chất điều chỉnh tích cực của quá trình tự thực, đồng thời ức chế mTOR, một chất điều chỉnh tiêu cực của quá trình tự thực. Khi các tế bào được điều trị bằng 6-shogaol được điều trị bằng chất ức chế quá trình tự thực 3-methyladenine và chloroquine, tỷ lệ chết của tế bào khối u đã giảm đáng kể. Vì vậy, đây là bằng chứng nữa cho thấy cái chết của tế bào ung thư tuyến tụy do 6-shogaol gây ra dường như được gây ra bởi cái chết của tế bào tự thực . Autophagy gây ra bởi 6-shogaol cũng đóng vai trò gây độc tế bào trong tế bào ung thư gan. Sau khi xử lý tế bào HepG2 bằng 6-shogaol, người ta quan sát thấy sự gia tăng đáng kể biểu hiện của LC3-II và mối quan hệ nhân quả được tìm thấy giữa biểu hiện cao của LC3-II và tác động giảm đi đến khả năng sống của tế bào. Ngoài ra, bệnh tự thực do 6-shogaol gây ra cũng được nhấn mạnh là có liên quan đến việc sản xuất ROS và stress ER trong mô hình ung thư này . Quá trình tự thực bào do 6-shogaol gây ra là một loại chết tế bào chính đã được xác nhận trong dòng tế bào ung thư đại trực tràng ở người HT-29 . Ngoài ra, có ý kiến cho rằng 6-shogaol gây ra bệnh tự thực và bắt giữ chu kỳ trong các tế bào ung thư, cả hai đều thúc đẩy lẫn nhau và do đó cùng làm trung gian cho sự chết của tế bào ung thư.
vi)Ức chế tế bào ung thư di căn.
Di căn khối u là nguyên nhân chính gây tử vong ở bệnh nhân ung thư và protein đánh dấu EMT là yếu tố quan trọng trong việc tăng cường sự xâm lấn và di căn của tế bào ung thư. Matrix metallicoproteinase (MMP) là các enzyme chủ chốt trong ma trận ngoại bào (ECM) và dị hóa màng đáy và thể hiện biểu hiện cao trong các tế bào khối u, giúp di căn khối u bằng cách làm suy giảm ma trận ngoại bào (ECM) và màng đáy. Chuyển tiếp biểu mô-trung mô (EMT) là một quá trình trong đó các tế bào biểu mô có được khả năng di chuyển và xâm lấn cực cao, một quá trình có liên quan chặt chẽ đến sự di căn, xâm lấn và kháng hóa học của khối u . Trong các dòng tế bào OSCC ung thư miệng, 6-shogaol ở nồng độ 8 μM đã ức chế sự di chuyển và xâm lấn của 60% tế bào ung thư, được phát hiện là có liên quan đến sự điều hòa giảm các protein liên quan đến EMT bởi 6-shogaol, bao gồm cả E-cadherin và N-cadherin . Trong các mô hình ung thư vú, 6-shogaol đã được chứng minh là làm giảm sự biểu hiện của gen đánh dấu EMT Vimentin. Ngoài ra, người ta còn phát hiện ra rằng 6-shogaol cũng ức chế sự di chuyển xâm lấn của các tế bào MDA-MB-231 bằng cách điều chỉnh giảm biểu hiện của Gli1, một yếu tố ở hạ lưu tín hiệu Hh, có liên quan chặt chẽ đến sự phát triển, tiến triển và di căn của bệnh. ung thư biểu mô vú. Hơn nữa, nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng gen Gli1 có thể liên quan đến sự tiến triển của EMT . Trong ung thư dạ dày, sự can thiệp của 6-shogaol vào tế bào BGC-823 của ung thư dạ dày ảnh hưởng đáng kể đến sự biểu hiện của các protein liên quan đến EMT và điều chỉnh protein E-cadherin, MMP-2 và MMP-9. Ngoài ra, 6-shogaol ức chế sự di căn của tế bào ung thư bằng cách ức chế sự kích hoạt tín hiệu NF kB để điều chỉnh giảm MMP-9, MMP-7 và MMP-13 .
vii)Ức chế sự hình thành khối u.
Quá trình phát triển các mạch máu mới từ những mạch máu hiện có bằng cách nảy mầm được gọi là sự hình thành mạch và đã được chứng minh là thúc đẩy sự phát triển và tăng sinh của các khối u rắn . 6-shogaol được phát hiện có tác dụng ức chế sự tiết ra yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và interleukin-8 (IL-8) bằng cách ngăn chặn sự kích hoạt của NF-kB trong tế bào ung thư buồng trứng, do đó ức chế sự hình thành mạch . Việc xử lý 6-shogaol đối với vòng động mạch chủ trong mô hình chuột mắc ung thư biểu mô tế bào gan không chỉ ức chế mạnh số lượng mầm được kích hoạt bởi VEGF mà còn cản trở các mầm tạo mạch có sẵn . Bischoff-Kont và cộng sự cho rằng tác dụng ức chế của 6-shogaol đối với sự nảy mầm mạch máu do VEGF gây ra một phần là do sự điều hòa giảm mức VEGFR2 . Weng và cộng sự cho thấy 6-shogaol ức chế sự biểu hiện của chất kích hoạt fibrinogen loại MMP-2/-9 và urokinase (uPA) trong tế bào Hep3B bằng cách ức chế hoạt động của NF-kB, MAPK, PI3k/Akt và STAT3, do đó ngăn chặn sự tái tạo mạch máu . Ngoài ra, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng 6-shogaol có thể ức chế hiệu quả sự hình thành mạch máu của khối u, liên quan đến cấu trúc của chính nó, thụ thể Michael và số lượng thụ thể Michael có tương quan với hoạt động chống tạo mạch của chúng . Những nghiên cứu này cho thấy rằng 6-shogaol là chất ức chế mạnh mẽ sự hình thành mạch máu của khối u.
5. Quy định 6-shogaol trên đường truyền tín hiệu liên quan đến ung thư.
i)Kích hoạt đường dẫn tín hiệu p53.
P53 là chất ức chế khối u chủ chốt, đóng vai trò không thể thay thế trong phòng ngừa và phát triển ung thư , Các kích thích như tổn thương DNA, thiếu oxy và biểu hiện một số oncoprotein (ví dụ Myc, Ras) kích hoạt đường truyền tín hiệu p53, từ đó kích hoạt pro- các yếu tố gây apoptotic (ví dụ Bax) ở các mục tiêu tiếp theo của nó đồng thời ức chế các yếu tố chống apoptotic (ví dụ Bcl-2) để gây ra apoptosis trong tế bào ung thư.
6-shogaol là chất cảm ứng hiệu quả của con đường truyền tín hiệu p53, kích hoạt p53 để điều hòa quá trình apoptosis của tế bào ung thư. Sự điều hòa của protein p53 có liên quan đến sự biểu hiện của các gen liên quan đến apoptosis, bao gồm p21, PUMA, Bax, Bcl-xl và Bcl-2. PUMA là mục tiêu phiên mã của p53 và PUMA hỗ trợ thúc đẩy quá trình apoptosis bằng cách liên kết với Bcl-xl để phá vỡ liên kết của nó với p53 . P21 không chỉ là mục tiêu hạ nguồn của p53 mà còn liên kết trực tiếp với p53 để tạo thành phức hợp p53/P21. Phức hợp này liên kết với các protein họ Bcl-2 để thúc đẩy sự biểu hiện của Bax . Hơn nữa, ngoài việc kích hoạt trực tiếp tín hiệu p53, còn tồn tại một con đường kích hoạt gián tiếp cho 6-shogaol. 6-shogaol kích hoạt kích hoạt tín hiệu p53 bằng cách tăng nồng độ ROS trong tế bào ung thư . Ngoài ra, 6-shogaol kích hoạt tín hiệu p53 bằng cách làm cạn kiệt GSH trong tế bào ung thư. Sau đó, sự biểu hiện của Bcl-XL và Bcl-2 bị ức chế và cytochrome C, Caspase-3 và Caspase-9 được điều chỉnh lại, gây ra apoptosis . Phát hiện này cũng đã được xác nhận trong một nghiên cứu về 6-shogaol trên các dòng tế bào ung thư biểu mô tế bào vảy miệng (OSCC). Biểu hiện p53, Bax và caspase-3 bị phân cắt đã tăng đáng kể trong các tế bào OSCC được xử lý bằng 6-shogaol, trong khi biểu hiện Bcl-2 bị suy giảm, cuối cùng gây ra hiện tượng apoptosis trong các tế bào OSCC . Hơn nữa, Uddin và cộng sự phát hiện ra rằng 6-shogaol thúc đẩy quá trình apoptosis bằng cách tăng biểu hiện protein p53 qua trung gian TRAIL trong chế độ kết hợp 6-shogaol và TRAIL . Dựa trên những nghiên cứu thực nghiệm này, người ta đã chứng minh rằng con đường truyền tín hiệu p53 là con đường quan trọng để 6-shogaol gây ra apoptosis trong tế bào ung thư.
ii)Ức chế đường truyền tín hiệu AKT.
Akt là thành viên của họ serine/threonine protein kinase, còn được gọi là protein kinase B (PKB) . Nó thường được kích hoạt trong nhiều loại ung thư và do đó thúc đẩy sự phát triển của khối u và kháng thuốc. Có ba dạng đồng phân chính của Akt (Akt1, Akt2 và Akt3). Ba dạng đồng phân này có độ tương tự về cấu trúc cao, tất cả đều có các miền cấu trúc tương đồng đầu amino (PH), các miền cấu trúc kinase và các miền cấu trúc đầu carboxy (HM) là các miền cấu trúc điều hòa . Akt, với tư cách là điểm trung tâm của con đường PI3K/Akt/mTOR, điều chỉnh nhiều quá trình tế bào, bao gồm cả quá trình chết theo chương trình. Con đường truyền tín hiệu PI3K/Akt/mTOR thể hiện sự kích hoạt quá mức ở các loại ung thư khác nhau, điều này đã được xác nhận đầy đủ. Một khi con đường truyền tín hiệu này được kích hoạt, nó sẽ dẫn đến sự điều hòa của nhiều gen gây ung thư khác nhau. 6-shogaol đã được phát hiện có tác dụng ức chế sự điều hòa tăng cường gen gây ung thư và kích hoạt quá trình apoptosis bằng cách ức chế tín hiệu AKT.
Trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, 6-shogaol ức chế hoạt động của AKT kinase bằng cách liên kết với vị trí cấu hình thay đổi của Akt, do đó gây ra sự phân cắt các dấu hiệu apoptosis Caspase-3 và -7 . Trong ung thư biểu mô tế bào vảy miệng, 6-shogaol liên kết trực tiếp với Akt dưới dạng phối tử, do đó ngăn chặn tín hiệu này. Sau đó, sự biểu hiện của p-PI3K, p-AKT, p-mTOR và GSK3β, một phân tử ở hạ lưu Akt, đã được điều hòa giảm theo cách phụ thuộc vào liều lượng, gây ra apoptosis lớn. Ở cổ tử cung, 6-shogaol kích hoạt con đường chết tế bào của ty thể bằng cách ức chế tín hiệu PI3K/Akt/mTOR. Người ta biết rằng sự suy giảm tiềm năng màng ty thể là dấu hiệu của quá trình apoptosis sớm. Việc xử lý tế bào Hela và SiHa bằng 6-shogaol dẫn đến mất tiềm năng màng ty thể của hai tế bào này và làm tăng biểu hiện của cytochrom c, PARP và Bax, đồng thời làm giảm Bcl-2. Ngoài ra, 6-shogaol có tác dụng hiệp đồng với chất ức chế PI3K (LY294002) để thúc đẩy quá trình apoptosis của tế bào khối u, đồng thời nó có tác dụng đối kháng với chất chủ vận PI3K (IGF-1) để loại bỏ cảm ứng apoptosis, điều này càng chỉ ra rằng 6-shogaol là một chất chủ vận. chất ức chế tiềm năng của đường truyền tín hiệu PI3K/Akt/mTOR .
iii)Ức chế đường truyền tín hiệu STAT3.
Bộ chuyển đổi tín hiệu và bộ kích hoạt phiên mã3 (STAT3) là thành viên của họ protein STAT và đóng vai trò kép là bộ chuyển đổi tín hiệu và yếu tố phiên mã . Ở nhiều khối u rắn, STAT3 được kích hoạt theo nhóm, cung cấp tín hiệu tăng sinh cho tế bào ung thư. Theo báo cáo, việc kích hoạt tín hiệu STAT3 là con đường nội tại chính dẫn đến sự xuất hiện và phát triển của nhiều loại ung thư khác nhau . Sự ức chế nhân tạo STAT-3 gây ra apoptosis . Theo khảo sát tài liệu, tín hiệu STAT3 cũng là một trong những con đường được nhắm mục tiêu bởi 6-shogaol và 6-shogaol có thể ức chế kích hoạt STAT3 để đạt được tác dụng chống tăng sinh .
Trong mô hình tế bào liposarcoma, 6-shogaol gây ra apoptosis bằng cách ức chế quá trình phosphoryl hóa STAT3 trong tế bào liposarcoma SW872, dẫn đến kích hoạt caspase-3 và phân cắt PARP . Trong các tế bào ung thư vú và tuyến tiền liệt, 6-shogaol điều hòa giảm sự biểu hiện gen được điều chỉnh STAT3 bằng cách ức chế sự kích hoạt nhóm STAT3, bao gồm Bcl-xl, Bcl-2, IAP-1, Survivin, cyclin D1, MMP-9 và COX-2, do đó ức chế sự tăng sinh tế bào, dẫn đến bắt giữ pha G1-G0 và gây ra hiện tượng apoptosis của tế bào. Ngoài ra, các nghiên cứu sâu hơn cho thấy rằng hoạt hóa STAT3 được điều chỉnh bởi các kinase ngược dòng như Jak2 và Src. 6-Shogaol ức chế mạnh mẽ quá trình phosphoryl hóa tự nhiên của STAT3 bằng cách ức chế hoạt động của Jak2 và c-Src cũng như sự chuyển vị trí hạt nhân của STAT3 trên tế bào khối u, do đó ức chế tín hiệu STAT3 . Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng việc kích hoạt STAT3 cũng liên quan chặt chẽ đến việc tiết ra CC-Chemical Factor Ligand 2 (CCL2). CCL2 thường thể hiện mức độ biểu hiện cao trong tế bào ung thư, do đó làm tăng sự di chuyển và xâm lấn của tế bào ung thư. Sự tăng phosphoryl hóa STAT3 sẽ tăng cường biểu hiện CCL2 trong ung thư phổi ở người A549 và tế bào MDA-MB-231 ung thư vú. Khi 6-shogaol được sử dụng để xử lý tế bào A549 và MDA-MB-231, hiệu ứng này hoàn toàn bị đảo ngược, cho thấy rằng 6-shogaol đã điều hòa giảm sự biểu hiện của CCL2 bằng cách ức chế tín hiệu STAT3 .
iv)Ức chế đường truyền tín hiệu NF-KB.
Yếu tố hạt nhân Kappa-B (NF kB) là yếu tố điều hòa quan trọng cho sự sống của tế bào, bao gồm năm thành viên: NF kB1 (p50 và tiền thân p105), NF kB2 (p52 và tiền thân p100), Rel (c-Rel), RelA (p65) và RelB . Các phân tử tín hiệu NF-kB nổi tiếng với tác dụng chống apoptotic và đã thu hút nhiều sự chú ý và nghiên cứu. Tín hiệu NF-kB thúc đẩy quá trình gây ung thư ở các khối u ác tính về máu và thể rắn, tái phát bệnh và kháng thuốc . Tầm quan trọng của nó trong sự tiến triển của các bệnh ung thư khác nhau khiến nó trở thành mục tiêu tuyệt vời trong điều trị ung thư . NF kB cũng được coi là một trong những mục tiêu của nhiều sản phẩm có hoạt tính tự nhiên như curcumin, resveratrol, epigallocatechin, axit gallic, carotenoids và 6-shogaol .
Trong số đó, một số tài liệu đã báo cáo cơ chế ức chế sự phát triển của khối u bằng cách nhắm mục tiêu vào các phân tử tín hiệu NF-kB. Trong chất gây ung thư miệng (HBP) do 7,12-dimethylbenz[a]anthracene (DMBA) gây ra ở chuột đồng, chuột đồng do DMBA gây ra biểu hiện biểu hiện cao bất thường của NF-KB-p65, IKKβ, c-Jun và c-Fos, điều này đã kích hoạt tín hiệu cho sự phát triển của tế bào ung thư. Kích hoạt NF-kB-p65 chuyển từ tế bào chất vào nhân và tham gia kích hoạt hàng trăm gen mục tiêu, từ đó thúc đẩy sự phát triển của khối u. 6-shogaol làm suy yếu quá trình kích hoạt tín hiệu NF-kB bằng cách ức chế quá trình phosphoryl hóa/hoặc suy thoái của IKKβ và IKB-α, do đó ngăn chặn sự chuyển vị hạt nhân và quá trình phosphoryl hóa của NF-kBp65 . Ngoài ra, 6-shogaol cũng ức chế sự tăng sinh và di căn của tế bào khối u bằng cách ức chế quá trình phosphoryl hóa IkB-α và thoái hóa proteasomal, làm chậm quá trình chuyển vị hạt nhân của p65 và ức chế hoạt động phiên mã của NF-kB . Sự kích hoạt phiên mã của NF-kB đã được xác nhận là có liên quan đến sự biểu hiện cao của các dấu hiệu viêm COX-2 và iNOS, và tình trạng viêm được coi là một trong những đặc điểm của sự phát triển khối u. 6-Shogaol ức chế sự phát triển của khối u bằng cách điều chỉnh giảm sự biểu hiện của COX-2 và iNOS do DMBA gây ra ở chuột đồng bằng cách ức chế kích hoạt NF-kB . Ngoài ra, chất ức chế IkB kinase (IKK) là chất điều hòa chính ở thượng nguồn của NF-kB, chất này dễ bị kích hoạt bởi các cytokine gây viêm, bao gồm TNF-α và IL-1. Khi IKK được kích hoạt và phosphoryl hóa, nó sẽ gây ra quá trình phosphoryl hóa và suy thoái proteasomal của IKBα, kích hoạt tín hiệu NF-kB. Trong các tế bào ung thư tuyến tiền liệt ở người, phương pháp điều trị ung thư tuyến tiền liệt bằng 6-Shogaol (40 μmol/L) đối với các tế bào PC-3, DU145 và LNCaP đã làm giảm mức p-NF-kBp65 ser536 do TNF-α gây ra và chất điều hòa âm tính p-IKBα S32 /36 . Ngoài ra, phương pháp xử lý 6-shogaol cũng làm giảm biểu hiện NF-kBp65 trong nhân tế bào LNCaP và DU145. Sự ức chế NF-kB của 6-shogaol cũng đi kèm với sự điều hòa giảm các gen protein mục tiêu hạ lưu cyclinD1, Survivin và cMyc. Ức chế nhắm mục tiêu 6-shogaol của các phân tử tín hiệu NF-kB là một bước quan trọng trong điều trị một số bệnh do viêm gây ra, chẳng hạn như chấn thương thận cấp tính , xơ gan do CCL4 và bảo vệ tim mạch .
v)Ức chế đường dẫn tín hiệu notch.
Con đường truyền tín hiệu notch điều chỉnh sự tồn tại, tăng sinh và biệt hóa của tế bào và ở trạng thái rối loạn ở nhiều loại ung thư. Hes (mô típ Hairy Enhancer of Split) và Hey (mô típ Hairy/Enhancer of Spit YRPW) là hai tác nhân chính điều hòa phiên mã bằng con đường truyền tín hiệu này . 6-Shogaol có tác dụng chống ung thư bằng cách ức chế sự kích hoạt bất thường của tín hiệu Notch. Trong tế bào MCF-7, 6-Shogaol làm giảm sự biểu hiện của gen mục tiêu D1 và Hes1 bằng cách ngăn chặn tín hiệu Notch, cuối cùng làm giảm sự tăng sinh và sống sót của tế bào ung thư biểu mô tuyến vú . Trong cùng một mô hình ung thư vú, sự kết hợp giữa 6-Shogaol với chất ức chế γ-secretase DAPT đã làm giảm Notch và các protein mục tiêu của nó rõ rệt hơn so với chỉ dùng DAPT hoặc 6-shogaol. Vì vậy, Anasuya và cộng sự. cho rằng 6-shogaol có thể làm trung gian cho việc ức chế tín hiệu Notch thông qua việc ức chế γ-secretase .
6.Hiệp lực với hóa trị liệu.
Mặc dù nhiều loại thuốc chống ung thư đã được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng nhưng tác dụng phụ và tình trạng kháng thuốc của chúng đã hạn chế hiệu quả và ứng dụng lâm sàng của các loại thuốc này, đây là trở ngại trên con đường điều trị ung thư thành công. Ngày càng có nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng sự kết hợp giữa thuốc hóa trị lâm sàng và 6-shogaol có thể làm giảm hoặc loại bỏ tác dụng phụ của một số loại thuốc hóa trị và cải thiện khả năng kháng thuốc của các loại thuốc hóa trị thường được sử dụng bằng cách nhắm vào cơ chế phân tử điều hòa tế bào khối u. 6-Shogaol đã được chứng minh là tạo ra tác dụng hiệp đồng tốt khi kết hợp với các tác nhân hóa trị liệu sau đây.
i)Cisplatin.
Cisplatin là một trong những loại thuốc hóa trị sớm nhất và hiệu quả nhất. Nó được sử dụng rộng rãi trong điều trị các khối u rắn khác nhau như cổ tử cung, phổi , dạ dày , ung thư buồng trứng và các loại ung thư khác . Cisplatin có hiệu quả điều trị cao, nhưng liều cao gây ra các biến chứng nghiêm trọng như nhiễm độc thận, nhiễm độc tai và nhiễm độc thần kinh. Những tác dụng độc hại này làm hạn chế hiệu quả và việc sử dụng lâm sàng của cisplatin . Như đã biết, bệnh nhân ung thư được điều trị bằng cisplatin có thể gây viêm thận và toàn thân, dẫn đến tổn thương thận nghiêm trọng. Các nghiên cứu đã xác nhận rằng 6-shogaol thể hiện tác dụng bảo vệ tốt đối với tổn thương thận cấp tính do cisplatin gây ra (AKI). 6-Shogaol ức chế hai loại chết tế bào ống thận chính trong tổn thương thận do cisplatin gây ra bằng cách điều chỉnh giảm mức độ biểu hiện của TNF-α và IL-6 trong huyết thanh và thận và giảm nồng độ chemokine do cisplatin gây ra, MCP-1 và CCL5 . Điều này cho thấy rằng sự kết hợp giữa cisplatin và 6-shogaol có thể làm giảm hoặc loại bỏ tác dụng độc hại của cisplatin, dẫn đến việc điều trị hiệu quả và ít độc hơn.
ii)Gemcitabin.
Sự kết hợp giữa 6-shogaol và gemcitabine cho thấy tiềm năng lớn trong điều trị ung thư tuyến tụy. Gemcitabine là thuốc được sử dụng phổ biến được FDA chấp thuận để điều trị lâm sàng ung thư tuyến tụy, tuy nhiên độc tính và tình trạng kháng thuốc của thuốc này dẫn đến hiệu quả điều trị kém. Theo kết quả phối hợp gemcitabine và 6-shogaol, 6-shogaol không chỉ làm tăng độ nhạy cảm của tế bào ung thư tuyến tụy PANC-1 và BxPC-3 với gemcitabine mà còn tăng cường tác dụng chống ung thư của gemcitabine bằng cách ức chế TLR4/ Tín hiệu NF-kB. Sự tương tác của gemcitabine với các tế bào ung thư tạo ra khả năng liên kết DNA của NF kB, do đó làm trung gian cho việc kích hoạt các tín hiệu NF kB. Điều đáng chú ý là 6-shogaol có thể ức chế hoạt hóa NF kB do gemcitabine gây ra và điều chỉnh giảm sự biểu hiện của các protein góp phần kháng hóa trị của ung thư tuyến tụy, bao gồm cyclin D1, COX-2, Survivin, Bcl-2, XIAP, cIAP- 1 và MMP-9, cuối cùng dẫn đến ngừng tăng trưởng và chết theo chương trình .
iii)Imatinib (IMA)
Bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (CML) là một bệnh ác tính tạo máu vô tính trong đó sự hình thành các protein tổng hợp BCR-ABL là đặc điểm đặc biệt nhất. Imatinib (IMA) là chất ức chế tyrosine kinase (TKI) BCR-ABL có độ nhạy cao ở những bệnh nhân mắc CML mới được chẩn đoán. Tuy nhiên, khi thời gian điều trị tăng lên, sự xuất hiện kháng IMA trở thành thách thức lớn trong điều trị CML . Kháng IMA đã được báo cáo là có liên quan đến các cơ chế khác nhau, bao gồm apoptosis, autophagy và các protein vận chuyển thuốc ra ngoài như MDR-1 và MRP-1 . Thật thú vị, trong một nghiên cứu của Ozkan và cộng sự người ta phát hiện ra rằng 6-shogaol đã vượt qua được sự đề kháng của tế bào ung thư đối với IMA và phối hợp với IMA để thúc đẩy quá trình apoptosis. MDR-1 và MRP-1 được biểu hiện ở mức cao trong các tế bào K562R (kháng imatinib) và K562S (nhạy cảm với imatinib). Điều trị bằng 6-shogaol không làm giảm sự biểu hiện của MDR-1 ở cả hai loại tế bào, nhưng mức độ biểu hiện của MRP-1 mRNA, một loại protein liên quan đến kháng nhiều loại thuốc, đã giảm đáng kể trong các tế bào K562S. Ngoài ra, 6-shogaol gây ra apoptosis trong các tế bào K562S và K562R bằng cách kích hoạt quá trình tự hủy của ty thể và 6-shogaol làm giảm biểu hiện Bcl-2 trong khi điều chỉnh tăng Bax. Việc điều chỉnh giảm biểu hiện MRP-1 bằng 6-shogaol trong tế bào ung thư cũng đã được xác nhận mạnh mẽ trong các báo cáo về ung thư gan. 6-shogaol kết hợp với 5-fluorouracil (5-FU) kích hoạt quá trình apoptosis và bắt giữ chu kỳ tế bào trong tế bào ung thư biểu mô tế bào gan bằng cách ức chế tín hiệu AKT/mTOR/MRP-1. Trong các tế bào ung thư được điều trị bằng 6-shogaol-5-FU, mức độ biểu hiện của các protein liên quan đến chu kỳ là như nhau. Giảm và biểu hiện MRP-1 bị điều chỉnh xuống, điều này ức chế khả năng sống của tế bào, thúc đẩy quá trình bắt giữ chu kỳ tế bào G0/G1 và tăng tốc quá trình chết theo chương trình. Hơn nữa, việc điều chỉnh giảm MRP-1 mRNA bằng 6-shogaol có liên quan đến việc bất hoạt AKT và việc kích hoạt AKT hoặc điều chỉnh lại MRP1 đã đảo ngược những tác động này của liệu pháp phối hợp lên tế bào ung thư .
iv)Oxaliplatin, Fluorouracil và Irinotecan.
Oxaliplatin, Fluorouracil (FU) và Irinotecan thường được sử dụng trong điều trị ung thư đại trực tràng (CRC), nhưng tác dụng chống ung thư của chúng bị hạn chế do tính kháng hóa học nghiêm trọng. Marta và cộng sự khám phá hiệu quả của 6-shogaol khi kết hợp với các tác nhân hóa trị liệu này trong điều trị ung thư đại trực tràng. 6-Shogaol, FU, FOLFIRI (FU + irinotecan), FOLFOX (FU + oxaliplatin) và FOLFOXIRI (FU + oxaliplatin + irinotecan) đều có hiệu quả trong việc làm giảm khả năng sống sót của tế bào SW480 hoặc SW620, từ 30 đến 65%. Tuy nhiên, điều trị tế bào ung thư bằng 6-shogaol kết hợp với các tác nhân hóa trị liệu dẫn đến sự gia tăng đáng kể độc tính tế bào (98%) được đo bằng khả năng sống sót. Ngoài ra, môi trường vi mô khối u thiếu oxy, thiếu glucose làm giảm hiệu quả điều trị của các tác nhân hóa trị liệu. Trong môi trường vi mô khối u mô phỏng, 6-shogaol vẫn ức chế khả năng tồn tại của tế bào SW480 và SW620, trong khi các loại thuốc hóa trị liệu cho thấy không có hoặc có độc tính tế bào rất yếu đối với các tế bào ung thư trong môi trường vi mô khối u. Tuy nhiên, việc bổ sung 6-shogaol vào tất cả sự kết hợp của các tác nhân hóa trị liệu này (FU, oxaliplatin, irinotecan) làm tăng độc tính của chúng đối với tế bào ung thư trong môi trường vi mô khối u .
Ngoài việc tăng cường tác dụng chống ung thư, sự kết hợp giữa 6-shogaol và olisaplatin còn giúp loại bỏ hoặc cải thiện các tác dụng phụ độc hại liên quan đến việc điều trị ung thư đại trực tràng bằng Olisaplatin. Là một tác nhân hóa trị liệu dựa trên bạch kim thế hệ thứ ba, tác dụng độc hại của olisaplatin giảm đáng kể nhưng vẫn có thể gây ra các tác dụng phụ khác như mệt mỏi, buồn nôn, nôn và đau thần kinh. Một trong số đó là chứng đau đầu do bệnh thần kinh ngoại biên do olisaplatin gây ra, đã trở thành một yếu tố nghiêm trọng làm gián đoạn quá trình điều trị. Một nghiên cứu gần đây cho thấy 6-shogaol tiêm trong màng bụng cho chuột với liều 10 mg/kg có tác dụng giảm đau đối với chứng đau thần kinh do oryzaplatin gây ra. Tác dụng giảm đau này do 6-shogaol tạo ra có liên quan đến việc giải phóng chất dẫn truyền thần kinh GABA qua trung gian thụ thể -HT1 và 5-HT3 ở tủy sống. GABA là một chất dẫn truyền thần kinh ức chế trong hệ thống thần kinh trung ương. Nồng độ GABA tăng cao sẽ ức chế cơn đau, trong khi nồng độ giảm có thể gây ra cơn đau thần kinh . Các nghiên cứu này cho thấy, bản thân 6-shogaol không chỉ có khả năng chống ung thư tốt mà còn có ưu điểm là được sử dụng kết hợp với các tác nhân hóa trị liệu để tăng hiệu quả và giảm độc tính.
v)Gefitinib.
Gefitinib, còn được gọi là Iressa, là một chất ức chế tyrosine kinase thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) và là một loại thuốc chống ung thư lâm sàng tiềm năng, đặc biệt có hoạt tính chống khối u đáng kể chống lại ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) và ung thư buồng trứng . Tuy nhiên, khả năng kháng hóa chất do gefitinib gây ra trong điều trị các loại ung thư khác nhau là một nhược điểm không thể tránh khỏi. Trong một nghiên cứu gần đây, người ta phát hiện ra rằng sự kết hợp giữa 6-shogaol và gefitinib có thể khắc phục hiệu quả tình trạng kháng thuốc qua trung gian gefitinib. Tác dụng hiệp đồng này đạt được bằng cách ức chế quá trình EMT và kích hoạt stress ER trong tế bào ung thư buồng trứng kháng gefitinib bằng 6-shogaol. Trong số đó, 6-shogaol + gefitinib điều hòa tăng E-cadherin và điều hòa giảm N-cadherin, vimentin là những lý do quan trọng để khắc phục tình trạng kháng thuốc qua trung gian gefitinib .
vi)Methotrexat.
Methotrexate (MTX) là một loại thuốc hóa trị liệu nổi tiếng và cơ chế chống khối u của nó là thông qua việc ức chế tổng hợp purine, ức chế pha S của chu kỳ tế bào và cuối cùng gây ra apoptosis của tế bào . Mặc dù MTX có tác dụng đáng kể trong điều trị bệnh bạch cầu, ung thư vú, ung thư đầu cổ và các loại ung thư khác, nhưng nó có nhiều tác dụng phụ, bao gồm ức chế tủy xương, ức chế miễn dịch, viêm niêm mạc, nhiễm độc gan, rụng tóc, buồn nôn và nôn . Sự kết hợp giữa 6-shogaol và MTX không chỉ giúp tăng cường hiệu quả điều trị mà còn làm giảm các phản ứng bất lợi trong quá trình chống bệnh bạch cầu. Liệu pháp kết hợp 6-shogaol và MTX cho thấy tác dụng gây độc tế bào tổng hợp trên dòng tế bào Nalm-6 và tế bào sơ cấp của bệnh nhân. Bằng cách sử dụng xét nghiệm MTT để tính toán khả năng sống sót của tế bào khối u, người ta nhận thấy rằng so với chỉ sử dụng MTX, 6-shogaol/MTX có tác dụng ức chế tăng trưởng cao hơn đáng kể, lần lượt chiếm 36,54% và 51,93%. Liệu pháp kết hợp này cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống của bệnh nhân trong quá trình hóa trị và giảm tỷ lệ tái phát .
7. 6-Shogaol và tiềm năng cung cấp thuốc.
6-Shogaol có nhiều hoạt tính dược lý và nguồn tài nguyên thiên nhiên phong phú, đặc biệt là thể hiện hoạt tính chống ung thư mạnh mẽ ở nhiều loại khối u, có tiềm năng chống ung thư rất lớn. Thật không may, vì 6-shogaol là một loại thuốc hòa tan trong chất béo nên dạng dung môi không chứa nước của nó có sinh khả dụng tương đối thấp và độc tính cao , điều này hạn chế triển vọng phát triển và ứng dụng lâm sàng của nó. Vì vậy, việc tìm kiếm một hệ thống phân phối thuốc phù hợp là một chiến lược thành công để giải quyết nhược điểm này. Các chất mang thuốc nano đã thu hút sự chú ý của các nhà nghiên cứu do những đặc tính tuyệt vời của chúng, chẳng hạn như cải thiện sinh khả dụng của thuốc, tăng cường nhắm mục tiêu thuốc và giảm độc tính và tác dụng phụ của thuốc . Hiện nay, các chất mang nano và phức hợp bao gồm cyclodextrin là hai hệ thống phân phối chính cho 6-shogaol để giải quyết các vấn đề về độ hòa tan thấp và khả dụng sinh học thấp bao gồm các hạt nano , chất mang bong bóng nano siêu âm , các mixen , lipid rắn các hạt nano , tự vi nhũ tương , phức hợp bao gồm β-Cyclodextrin và phức hợp bao gồm Hydroxypropyl-β -cyclodextrin .
8. Phần kết luận.
Nói một cách dễ hiểu, 6-shogaol, hoạt chất trong gừng, đã được chứng minh là một sản phẩm chống ung thư tự nhiên rất tiềm năng. Nó cho thấy triển vọng điều trị tốt ở nhiều loại ung thư. Ngoài ra, điều thú vị hơn là độ nhạy cảm của 6-shogaol đối với tế bào ung thư và không ung thư rất khác nhau. Nói chung, 6-shogaol không có hoặc hầu như không có độc tính đối với tế bào bình thường ở liều gây chết tế bào ung thư. Đặc tính này của 6-shogaol phù hợp với quan điểm theo đuổi việc phát triển các loại thuốc chống ung thư hiệu quả và ít độc tính để cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư trong quá trình điều trị. Bài viết này tóm tắt một cách toàn diện các đặc tính chống ung thư, cơ chế chống ung thư, tác dụng hiệp đồng và hệ thống phân phối tiềm năng của 6-shogaol. Ngoài ra, các mục tiêu phân tử và con đường liên quan đến việc chống ung thư 6-shogaol đã được nhấn mạnh. Hy vọng sẽ cung cấp cơ sở lý thuyết và ý tưởng nghiên cứu cho nghiên cứu chống ung thư chuyên sâu và toàn diện hơn về 6-shogaol trong tương lai và có ý nghĩa hướng dẫn nhất định cho sự phát triển lâm sàng của 6-shogaol trong tương lai.
9. Triển vọng tới tương lai.
6-shogaol là thành phần hoạt chất chính trong gừng thảo dược Trung Quốc và tác dụng chống ung thư của nó đối với nhiều loại ung thư đã được xác nhận trong nhiều nghiên cứu. Hiện nay, sự nhiệt tình nghiên cứu về 6-shogaol tập trung vào nghiên cứu cơ chế chống ung thư của 6-shogaol nên có sự hiểu biết rõ ràng hơn về cơ chế chống khối u của 6-shogaol và các con đường truyền tín hiệu phân tử liên quan. Tuy nhiên, điều đáng chú ý là một số ít nghiên cứu đã phát hiện ra rằng chất chuyển hóa của 6-shogaol ở chuột (ví dụ M2 và M13) thể hiện hoạt động chống viêm và chống ung thư mạnh hơn chính 6-shogaol. Tuy nhiên, phát hiện mới này dường như không thu hút được nhiều sự chú ý từ các nhà nghiên cứu và lý do khiến hoạt động tăng cường của các chất chuyển hóa này vẫn chưa được khám phá sâu hơn. Do đó, nghiên cứu trong tương lai có thể có xu hướng thích hợp để nghiên cứu cấu trúc của các chất chuyển hóa này với hoạt tính chống ung thư tuyệt vời hơn, xác định sự khác biệt về cấu trúc giữa các chất chuyển hóa này và 6-shogaol, sau đó tạo ra các cấu trúc mới có trong các chất chuyển hóa này của 6-shogaol bằng phương pháp sửa đổi cấu trúc. Ngoài ra, các dẫn xuất 6-shogaol được biến đổi cấu trúc có thể được đưa vào nghiên cứu hoạt tính chống ung thư in vitro và in vivo để kiểm tra xem liệu 6-shogaol được biến đổi cấu trúc có gây ra tác dụng độc hại mạnh hơn đối với các tế bào khối u hay không. Ngoài ra, có thể cố gắng thực hiện nhiều nghiên cứu hơn về quá trình chuyển hóa 6-shogaol thông qua các đường dùng khác nhau để xác định các đường dùng hữu ích nhất đối với các loại ung thư khác nhau và để chuẩn bị đầy đủ hơn cho quá trình chuyển đổi từ nghiên cứu tiền lâm sàng sang nghiên cứu lâm sàng về 6-shogaol.
Nguyễn Thành Trí