Số ca mắc bệnh đái tháo đường (DM) đang gia tăng trên toàn thế giới trong những năm gần đây. Năm 2000, Tổ chức Y tế Thế giới ước tính tổng cộng có 171 triệu (2,8%) người mắc bệnh DM trong dân số toàn cầu và con số này được dự đoán sẽ tăng lên 366 triệu (4,4%) vào năm 2030. Đặc biệt, các trường hợp mắc bệnh tiểu đường loại 2 (T2DM) ngày càng gia tăng so với các trường hợp mắc bệnh tiểu đường loại 1 (T1DM), một bệnh tự miễn dẫn đến sự phá hủy các tế bào beta sản xuất insulin của tuyến tụy và không sản xuất được insulin. Ở các nước phát triển hơn, việc chữa trị và phòng ngừa bệnh T2DM đã trở thành mối quan tâm quan trọng. Mặt khác, T2DM được dự đoán sẽ trở thành một vấn đề nghiêm trọng hơn ở các nước đang phát triển do xu hướng đô thị hóa và hậu quả là thay đổi lối sống, có lẽ quan trọng nhất được minh chứng bằng việc chuyển sang chế độ ăn "kiểu phương Tây", có nhiều chất béo.

T2DM thường được đặc trưng bởi tăng đường huyết, kháng insulin (giảm độ nhạy insulin) và béo phì. Béo phì không chỉ liên quan đến bệnh đái tháo đường típ 2 mà còn liên quan đến tăng lipid máu và tăng huyết áp. Sự cùng tồn tại của những bệnh này được gọi là hội chứng chuyển hóa, một yếu tố nguy cơ cao gây ra bệnh tim mạch. Kháng insulin được coi là đặc điểm chính của những bệnh này và được định nghĩa là trạng thái cần nhiều insulin hơn để đạt được tác dụng sinh học đạt được khi mức insulin thấp hơn ở trạng thái bình thường. Sự bất thường về trao đổi chất này được gây ra bởi béo phì, đặc biệt là tăng mỡ nội tạng, thông qua việc tăng cường tình trạng viêm và giảm adiponectin máu. Adiponectin là một adipocytokine được biểu hiện đặc biệt và phong phú trong mô mỡ, trực tiếp nhạy cảm với insulin và mức độ của nó tỷ lệ nghịch với tỷ lệ mỡ trong cơ thể ở người trưởng thành. Điều trị bằng dẫn xuất thiazolidine, một loại thuốc chống đái tháo đường, cải thiện tình trạng kháng insulin và tăng nồng độ adiponectin huyết thanh ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có hạ adiponectin máu. Do đó, cải thiện tình trạng kháng insulin và hạ adiponectin máu được kỳ vọng là một chiến lược điều trị hiệu quả để cải thiện và/hoặc phòng ngừa bệnh đái tháo đường týp 2 cũng như hội chứng chuyển hóa.

Psidium guajava Linn. (ổi) không chỉ được sử dụng làm thực phẩm mà còn được dùng làm thuốc dân gian ở các vùng cận nhiệt đới trên thế giới vì tác dụng dược lý của nó. Đặc biệt, chiết xuất lá ổi từ lâu đã được sử dụng để điều trị bệnh tiểu đường ở Đông Á và các nước khác. Hơn nữa, hoạt động chống tăng đường huyết của chiết xuất đã được báo cáo ở một số mô hình động vật. Tuy nhiên, người ta biết rất ít về hoạt động trị liệu của chiết xuất trong các thử nghiệm lâm sàng ở người cũng như các cơ chế điều trị cơ bản và độ an toàn của nó. Tại Nhật Bản, Trà lá ổi (Bansoureicha ® , Yakult Honsha, Tokyo, Nhật Bản) có chứa dịch chiết lá ổi đã được phê duyệt là một trong những thực phẩm dành cho mục đích sức khỏe cụ thể và hiện đã có mặt trên thị trường.

Tổng quan này mô tả thành phần hoạt chất của chiết xuất lá ổi dạng nước và sự ức chế enzyme alpha-glucosidase trong ống nghiệm, độ an toàn của chiết xuất và Trà lá ổi, giảm mức tăng đường huyết sau bữa ăn và cải thiện tình trạng tăng đường huyết, tăng insulin máu, hạ đường huyết, tăng triglycemia và tăng cholesterol máu trong mô hình chuột và một số thử nghiệm lâm sàng. Có ý kiến cho rằng việc ức chế mãn tính tình trạng tăng đường huyết sau bữa ăn là rất quan trọng trong việc ngăn ngừa bệnh đái tháo đường týp 2 và Trà lá ổi được coi là hữu ích như một liệu pháp bổ dưỡng để điều trị mãn tính.

Cây ổi thông thường ( Psidium guajava Linn.) là một thành viên của họ Myrtaceae, có nguồn gốc ở các nước nhiệt đới và cận nhiệt đới. Quả của nó thường được sử dụng làm thực phẩm và chế biến thành nước trái cây và mứt. Công dụng phổ biến khác của Psidium guajava Linn được dùng làm thuốc dân gian. Ngoài những công dụng này, Gutiérrez và cộng sự đã xem xét các hoạt động dược lý tiềm năng của chiết xuất từ quả, lá, vỏ hoặc rễ; những hoạt động này bao gồm các hoạt động chống oxy hóa, bảo vệ gan, chống dị ứng, chống vi khuẩn, chống nhiễm độc gen, chống plasmodial, gây độc tế bào, chống co thắt, hoạt động tim mạch, chống ho, chống tiểu đường, chống viêm và chống đau trong ống nghiệm và /hoặc trong mô hình động vật.

Điều thú vị là lá ổi cũng đã thu hút sự chú ý như một phương thuốc dân gian chữa bệnh tiểu đường không chỉ ở Nhật Bản và Đông Á mà còn ở Châu Phi. Tuy nhiên, người ta biết rất ít về cơ chế hoạt động chống tăng đường huyết hoặc chống tiểu đường của chiết xuất lá ổi trong các thử nghiệm lâm sàng, ngoại trừ những cách sử dụng truyền thống và tác dụng của việc uống một lần nước ép ổi ở những người tình nguyện khỏe mạnh và một số đối tượng mắc bệnh tiểu đường. Hơn nữa, cơ chế điều trị cơ bản và độ an toàn về mặt tương tác với các loại thuốc khác vẫn chưa được làm rõ.

Bài viết này xem xét bằng chứng liên quan đến hoạt động chống tăng đường huyết và độ an toàn của chiết xuất lá ổi (viết tắt là GvEx) trong ống nghiệm, cũng như trên mô hình động vật và một số thử nghiệm lâm sàng. Nó cũng mô tả hiệu quả và độ an toàn của GvEx ở bệnh nhân tiền tiểu đường và tiểu đường mắc bệnh T2DM.

1. Sự ức chế enzym alpha-glucosidase bởi GvEx và thành phần hoạt chất của nó.

Trong đường tiêu hóa, một số enzyme alpha-glucosidase, chẳng hạn như alpha-amylase, maltase và sucrose, tiêu hóa carbohydrate thành glucose để có thể được hấp thụ qua ruột. Các chất ức chế alpha-glucosidase (alpha-GI), cụ thể là acarbose và voglibose, ngăn chặn quá trình tiêu hóa carbohydrate dựa trên sự ức chế enzyme cạnh tranh và cung cấp khả năng kiểm soát đường huyết ngắn hạn.

Deguchi và cộng sự đã chứng minh rằng GvEx, được điều chế bằng cách chiết xuất từ lá ổi, đã ức chế các hoạt động in vitro của maltase, sucrose và alpha-amylase theo cách phụ thuộc vào liều lượng (Hình 1 ). Nồng độ ức chế 50% (IC50) của GvEx là 0,6 mg/mL đối với alpha-amylase, 2,1 mg/mL đối với maltase và 3,6 mg/mL đối với sucrase, cho thấy hoạt tính ức chế alpha-amylase cao hơn hai enzyme còn lại. Hơn nữa, Wang và cộng sự phát hiện ra rằng chiết xuất nước từ lá ổi đã ức chế cả hoạt động sucrase và maltase trong niêm mạc ruột non của chuột mắc bệnh tiểu đường, xảy ra dưới dạng hỗn hợp ức chế cạnh tranh và không cạnh tranh.

2. Giảm tình trạng tăng đường huyết sau bữa ăn.

2.1 Mô hình chuột.

Người ta biết rõ rằng alpha-GI dùng đường uống có khả năng làm giảm mức tăng đường huyết sau bữa ăn như được thể hiện trong thử nghiệm nạp carbohydrate trong cơ thể. Để xác định tác dụng của GvEx đối với việc tăng đường huyết sau bữa ăn, những con chuột bình thường ngay lập tức được tiêm GvEx hoặc nước muối (đối chứng) sau khi nhịn ăn qua đêm. Ba mươi phút sau, tinh bột hòa tan, sucrose hoặc maltose (2 g/kg) được nạp vào và mức đường huyết được đo trong khoảng thời gian 30 phút từ 0 đến 120 phút. So với đối chứng, việc ăn một lần GvEx đã làm giảm đáng kể mức đường huyết sau bữa ăn xuống 37,8% sau khi nạp tinh bột hòa tan ở mức 250 mg/kg và lần lượt là 31,0% và 29,6% sau khi nạp sucrose và maltose. ở mức 500 mg/kg mỗi loại. Ngoài ra, ở chuột mắc bệnh tiểu đường do streptozotocin gây ra có mức đường huyết lúc đói (FBG) > 200 mg/dL, là mô hình của T1DM, việc ăn một lần GvEx (250 mg/kg) đã làm giảm đáng kể mức đường huyết sau khi nạp tinh bột hòa tan. (dữ liệu chưa được công bố). Hơn nữa, hoạt động chống tăng đường huyết đã được phát hiện trong mô hình động vật mắc bệnh T1DM .

2.2 Thử nghiệm trên người với đối tượng bình thường, tiền đái tháo đường và đái tháo đường týp 2.

GvEx được sản xuất để thử nghiệm trên người. Để làm rõ những phát hiện nêu trên trong mô hình động vật, một nghiên cứu chéo đã được thiết kế để đánh giá tác động của việc uống Trà lá ổi một lần đối với tình trạng tăng đường huyết sau bữa ăn ở những người bình thường và tiền tiểu đường. Việc uống một lần Trà lá ổi làm giảm đáng kể mức tăng đường huyết sau bữa ăn ở mức 30, 90 và 120 phút . Ngoài ra, mức glucose sau khi nạp carbohydrate (ăn cơm) đã giảm đáng kể khoảng 20% so với đối chứng.

Thực tế cho thấy rằng việc uống một lần GvEx có thể làm giảm mức tăng glucose sau bữa ăn thông qua việc ức chế alpha-glucosidase ở chuột và người mắc hoặc không mắc bệnh tiểu đường. Việc sử dụng GvEx liên tục có khả năng cải thiện các triệu chứng của bệnh tiểu đường như tăng đường huyết, bệnh thận và kháng insulin ở mô hình động vật mắc bệnh tiểu đường.

3.2 Thử nghiệm trên người ở bệnh nhân tiền đái tháo đường và đái tháo đường týp 2.

Để xác nhận những phát hiện trước đây trên mô hình động vật mắc bệnh tiểu đường, một thử nghiệm lâm sàng dài hạn đầu tiên đã được tiến hành để đánh giá tác động của việc uống liên tục GvEx trong mỗi bữa ăn trong 12 tuần đối với các thông số về triệu chứng và độ an toàn của bệnh tiểu đường ở 15 đối tượng nam mắc bệnh tiểu đường trước đó. tiểu đường và tiểu đường tuýp 2 nhẹ .

Bảng 2 cho thấy các thông số huyết thanh của bệnh tiểu đường và kết quả phân tích giữa tuần đầu tiên và tuần thứ 12 sau khi uống Trà lá ổi ở những đối tượng mắc tiền tiểu đường và tiểu đường nhẹ. Trong tất cả các đối tượng, mức FBG cho thấy mức giảm từ 136 xuống 131 mg/dL (p = 0,07) và mức giảm đáng kể được phát hiện sau khi tính toán tốc độ giảm mức FBG. Đặc biệt, mức FBG cho thấy sự giảm rõ rệt hơn ở các đối tượng tiền đái tháo đường (p = 0,06; n = 7; mức FBG ban đầu: 110-126 mg/dL). Năm trong số bảy đối tượng tiền tiểu đường cho thấy lượng HbA trong máu giảm 1c %. Ngoài ra, mức độ đánh giá mô hình insulin, C-peptide và cân bằng nội môi đối với tình trạng kháng insulin (HOMA-IR) giảm đáng kể ở tất cả các đối tượng. Hơn nữa, sau khi uống Trà lá ổi trong 12 tuần, nồng độ cholesterol toàn phần (T-CHO) và chất béo trung tính (TG) trong huyết thanh giảm đáng kể ở những đối tượng bị tăng cholesterol máu và tăng triglycemia (n = 7 và n = 5; mức ban đầu: > tương ứng là 220 mg/dL và >150 mg/dL). Không có thay đổi bất thường nào về các thông số chuyển hóa sắt, chức năng gan và thận, thành phần hóa học trong máu và các mục được đề cập trong cuộc kiểm tra thể chất và phỏng vấn sức khỏe của bác sĩ trong thử nghiệm này .

Một thử nghiệm lâm sàng dài hạn thứ hai đã điều tra tác động của việc uống GvEx liên tục trong 8 tuần đối với các thông số về triệu chứng và độ an toàn của bệnh tiểu đường ở bệnh nhân tiểu đường đang được điều trị, tức là dùng thuốc chống tiểu đường có hoặc không có chất ức chế HMG-CoA khử .

Bảng 2 cho thấy các thông số huyết thanh của bệnh tiểu đường và kết quả phân tích giữa tuần đầu tiên và tuần thứ 8 sau khi uống GvEx ở bệnh nhân tiểu đường đang dùng một số loại thuốc. Uống GvEx làm giảm đáng kể  % HbA1c trong máu ở bệnh nhân tiểu đường có giá trị ban đầu> 6,5% và được đánh giá là có sự kiểm soát đường huyết bất thường. Ngoài ra, việc uống GvEx làm giảm đáng kể nồng độ insulin trong huyết thanh ở bệnh nhân tiểu đường bị tăng insulin máu có mức insulin huyết thanh > 17 μU/ml trước khi uống. Việc uống GvEx cũng làm giảm các giá trị tham số của quá trình chuyển hóa lipid, đó là chất béo trung tính (TG; p < 0,05, trong 4 tuần), axit béo không được este hóa (NEFA; p < 0,05, trong 4 tuần), dạng hạt còn sót lại- cholesterol (p = 0,08, trong 4 tuần) và phospholipid (p = 0,06, trong 8 tuần), ở những đối tượng có giá trị cao hơn giá trị tham chiếu ở bệnh nhân không điều trị bằng fluvastatin. Ngược lại, không có tác dụng phụ nào do sự thay đổi các giá trị tham số của chức năng gan và thận hoặc thành phần hóa học trong máu cũng như những thay đổi trong các cuộc phỏng vấn sức khỏe của bác sĩ đều không được quan sát thấy trong toàn bộ thời gian thử nghiệm lâm sàng. Ngoài ra, không có hiện tượng hạ đường huyết do tương tác bất thường giữa GvEx và thuốc trị tiểu đường có hoặc không có chất ức chế HMG-CoA reductase .

Kết hợp lại với nhau, người ta cho rằng việc uống GvEx liên tục trong mỗi bữa ăn sẽ cải thiện các triệu chứng của bệnh tiểu đường, chẳng hạn như tăng đường huyết, tăng insulin máu, kháng insulin cũng như tăng lipid máu ở bệnh nhân tiền tiểu đường và bệnh tiểu đường nhẹ có hoặc không có tăng lipid máu. Hơn nữa, người ta chỉ ra rằng việc uống liên tục GvEx cùng với các thuốc chống tiểu đường và chống tăng cholesterol máu không có tác dụng phụ do tương tác bất thường.

Hình 2 : Các thông số huyết thanh của bệnh tiểu đường và kết quả phân tích giữa tuần đầu tiên và tuần thứ 12 sau khi uống Trà lá ổi ở những đối tượng mắc tiền tiểu đường và tiểu đường nhẹ.

4. Cải thiện tình trạng tăng cholesterol máu và hạ đường huyết.

Để xác minh hoạt động chống tăng lipid máu của GvEx, một thử nghiệm lâm sàng dài hạn thứ ba đã nghiên cứu tác động của việc uống liên tục trong 8 tuần đối với các thông số về tăng lipid máu, tiểu đường và độ an toàn ở 23 đối tượng mắc chứng tăng lipid máu nhẹ hoặc ranh giới có hoặc không có T2DM. Trong quá trình thử nghiệm, 7 đối tượng được sử dụng fluvastatin, pravastatin, pitavastatin, colestimide (chất ức chế hấp thu cholesterol) hoặc ethyl icosapentate (thuốc giảm TG - chất béo trung tính) .

Bảng 3 cho thấy sự thay đổi các thông số lipid huyết thanh sau khi uống GvEx trong 8 tuần ở những đối tượng bị tăng cholesterol máu (mức T-CHO ban đầu: >220 mg/dL). Việc uống liên tiếp làm giảm nồng độ T-CHO (p < 0,05), LDL-cholesterol (LDL-CHO) (p = 0,06) và phospholipid (p < 0,05) trong huyết thanh ở những đối tượng này. Mức T-CHO giảm đáng kể (p < 0,05) cũng được quan sát thấy ở những đối tượng tương tự không được điều trị bằng thuốc. Mặt khác, mức cholesterol lipoprotein mật độ cao (HDL-CHO), TG, NEFA và lipid peroxide không thay đổi đáng kể ở cùng đối tượng. Ngược lại, việc uống liên tiếp làm giảm nồng độ TG trong huyết thanh (p < 0,05, tuần 4) ở những đối tượng bị tăng triglycemia (mức TG ban đầu: >150 mg/dL) và nồng độ phospholipid (p < 0,05, tuần 4 và 8) ở đối tượng bị tăng phospholipid máu (mức phospholipid ban đầu: >250 mg/dL).

Hơn nữa, việc uống GvEx làm giảm đáng kể % HbA1c  trong máu ở những người mắc bệnh tiểu đường (% HbA 1c ban đầu: >6,5%) và làm tăng đáng kể nồng độ adiponectin trong huyết thanh ở từng đối tượng bị hạ đường huyết (Bảng 4) và tăng đường huyết. Khẩu phần dinh dưỡng của tất cả các đối tượng cho thấy không có sự khác biệt đáng kể trong kết quả của bảng câu hỏi được thiết kế trong 1 tuần ở các tuần đầu tiên, giữa và cuối cùng của thời gian thử nghiệm. Điều này cho thấy rằng kết quả thử nghiệm là do tác động của việc uống GvEx chứ không phải do hấp thụ dinh dưỡng. Không có thay đổi bất thường nào về các thông số chức năng gan, thận, thành phần hóa học trong máu và các cuộc phỏng vấn sức khỏe của bác sĩ trong toàn bộ thời gian thử nghiệm. Ngoài ra, các tác dụng phụ như hạ đường huyết do tương tác bất thường giữa GvEx và chất ức chế HMG-CoA reductase, colestimide (chất ức chế hấp thu cholesterol) hoặc ethyl icosapentate không được quan sát thấy. Nhìn chung, kết quả chỉ ra rằng việc uống GvEx liên tục cùng với mỗi bữa ăn không chỉ giúp cải thiện tình trạng tăng đường huyết mà còn hạ đường huyết, giải quyết tình trạng tăng cholesterol máu và tăng lipid máu ở bệnh nhân tiền tiểu đường và tiểu đường có hoặc không có tăng lipid máu. Việc uống liên tục cũng giúp cải thiện mức cholesterol trong máu cao ở những đối tượng bị tăng cholesterol máu hoặc tăng cholesterol máu ở mức giới hạn.

Hình 3: Sự thay đổi các thông số lipid huyết thanh sau khi uống GvEx trong 8 tuần ở những đối tượng bị tăng cholesterol máu.

5. An toàn

Để xác nhận sự an toàn của GvEx , một số nghiên cứu về độc tính đã được tiến hành trong ống nghiệm, cũng như trên mô hình động vật và con người.

Trong các nghiên cứu về độc tính với liều đơn và liều lặp lại trong 1 tháng, Kobayashi và cộng sự đã chứng minh rằng việc sử dụng GvEx qua đường uống (200 và 2000 mg/kg/ngày) không gây ra tác dụng bất thường nào ở chuột, cho thấy rằng không có độc tính cấp tính hay mãn tính. Oyama và cộng sự đã điều tra hoạt động gây đột biến của cả GvEx. Họ phát hiện ra rằng GvEx có hoạt tính gây đột biến thấp hơn so với trà xanh và trà đen thương mại trong thử nghiệm sửa chữa DNA (Rec-assay); tuy nhiên, những loại trà này không có hoạt tính gây đột biến trong thử nghiệm đột biến ngược vi khuẩn (thử nghiệm Ames). Hơn nữa, GvEx không gây ra quang sai nhiễm sắc thể trong xét nghiệm vi nhân sử dụng hồng cầu máu ngoại vi, được điều chế từ chuột bằng một lần uống GvEx (2000 mg/kg). Từ những phát hiện này, người ta cho rằng GvEx không có độc tính di truyền.

Bảng 4: Uống GvEx làm giảm đáng kể % HbA1c  trong máu ở những người mắc bệnh tiểu đường (% HbA 1c ban đầu: >6,5%) và làm tăng đáng kể nồng độ adiponectin trong huyết thanh ở từng đối tượng bị hạ đường huyết.

Kết luận.

Trên cơ sở nhiều bằng chứng khoa học về tính hiệu quả và an toàn của GvEx để điều trị bệnh T2DM, nó đã được phê duyệt là FOSHU vào tháng 3 năm 2000 và được khuyên dùng cho những người lo lắng về lượng đường trong máu cao và kiểm soát lượng đường. Việc uống liên tục GvEx trong mỗi bữa ăn được kỳ vọng sẽ mang lại lợi ích cho bệnh nhân tiền tiểu đường và tiểu đường như một liệu pháp dinh dưỡng ở cả các nước phát triển và đang phát triển.

Tổng hợp và lược dịch.

Nguyễn Thanh Trí.

Link :

https://link.springer.com/article/10.1186/1743-7075-7-9

https://www.mdpi.com/1422-0067/17/5/699

https://www.mdpi.com/2076-2615/10/9/1714

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2212429219302007